г. Киев, ул. Терещенковская, 13, оф.22
Режим работы: пн.–пт. 1000–1800, сб. 1000–1600

Трансфер фактор как средство в борьбе с пандемией COVID-19

D. VIZA1*, G. PIZZA2*, C. DE VINCI2**, G. BRANDI3, D. ABLASHI4

1 Лаборатория иммунобиологии, Faculté de Médicine, Париж 6, Франция 
2 Отделение иммунотерапии, Университетская больница С. Орсола-Мальпиги, Болонья, Италия 
3 Медицинская онкология, Университетская больница С. Орсола-Мальпиги, Болонья, Италия 
4 Фонд HHV-6, Санта-Барбара, Калифорния, США
* fmr Director, ** fmr Assistant

Оригинал статьи "Transfer Factor as an Option for Managing the COVID-19 Pandemic"  - "Folia Biologica" (Praha) 66, 86-90 (2020) (PDF)

Вступление

Первый случай заражения SARS-CoV-2 или Covid-19, нового коронавируса, был обнаружен 27 декабря 2019 года в Ухане, китайская провинция Хубэй, а его передача от человека к человеку была зафиксирована на Тайване 31 декабря. 11 марта 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила эту вирусную инфекцию глобальной пандемией. Тем временем вирус распространился по Европе и США.

Происхождение вируса вызывает споры. Вероятно, он произошел от ящеров и летучих мышей на рынках Китая, за 120 дней с момента первых наблюдений вирус распространился в каждой стране. К концу мая 2020 года пандемия официально вызвала бы почти 84 000 инфекций и 5000 смертей в Китае, откуда она исчезла бы в течение трех месяцев, чтобы снова появиться в июне 2020 года.

К концу июля 2020 года во всем мире было зарегистрировано почти 13 миллионов подтвержденных инфицирований, что в значительной степени является заниженным числом, поскольку только небольшая часть населения прошла тестирование – число бессимптомных носителей оценивается в пять раз выше, чем это было предсказано, и более 600 000 смертей. По оценкам CDC (Центров по контролю и профилактике заболеваний США), бессимптомные инфекции составляют 40% от общего числа.

Инфекция Covid-19 вызывает три основных симптома: лихорадку, кашель и одышку, аналогичные тем, которые наблюдаются при вирусных инфекциях тяжелого острого респираторного синдрома (SARS). Однако, некоторые пожилые люди (возрастная группа, наиболее подверженная риску серьезных осложнений и смерти) могут не проявлять ни одного из этих симптомов, но иногда кажется, что они ведут себя не как обычно: больше спят, перестают говорить, есть, испытывают головокружение и даже коллапс. 

У половины инфицированных, в том числе с благоприятным исходом, наблюдаются, казалось бы, патогномоничные неврологические расстройства, а именно: аносмия, агевзия или дисгевзия, тогда как у госпитализированных пожилых пациентов часто развивается системный гипервоспалительный синдром с повышенным уровнем циркулирующих цитокинов, атипичный острый респираторный дистресс-синдром, с потерей неврологического контроля регуляции легочной перфузии и гипоксической вазоконстрикцией.

Кардиомиопатии и поражения легких также наблюдаются у бессимптомных пациентов, тогда как случаи болезни Кавасаки описаны у детей (Gattinoni et al., 2020; Harahsheh et al., 2020; Lauer et al., 2020; Meng et al., 2020; Zheng et al., 2020). Более того, у некоторых пациентов через несколько месяцев после выздоровления от инфекции появляются симптомы, напоминающие симптомы синдрома хронической усталости (СХУ), этиопатология которого полностью не изучена, хотя некоторые вирусы герпеса, а именно HHV-6, по-видимому, играет важную роль (Buchwald et al. 1990, 1992; Afari and Buchwald, 2003; Rasa et al. 2018; Schreiner et al., 2020). Такие проявления, по-видимому, возникают даже у бессимптомно инфицированных людей.

Этот семиологический и патологический полиморфизм следует учитывать при попытках понять физиопатологию заболевания. Систематические серологические тесты, которые должны делать все люди, необходимы для определения, среди прочего, точного процента бессимптомных пациентов и подтверждения того, что они защищены от будущих симптоматических новых инфекций тем же вирусом. Они также должны способствовать определению продолжительности такой защиты, а также роли, которую играет клеточно-опосредованный иммунитет (CMI).

В недавнем прошлом появились опасные для жизни вирусы, например, SARS-CoV-1, EBOLA, MERS-CoV, и в будущем будут появляться новые вирусы, часто с непредсказуемым и уникальным поведением. Например, SARS, коронавирус с низким риском передачи, вызывающий тяжелое заболевание, по-видимому, исчез, в то время как новые случаи MERS-CoV периодически диагностируются.

Однако, несмотря на попытки экстраполировать данные из прошлого, наличие многих неизвестных переменных делает окончание нынешней пандемии неопределенным. Многие надеются, что он самопроизвольно исчезнет, как это было в случае с вирусами H1N1, H5N1 и SARS-CoV-1.

С другой стороны, он может стать эндемическим, вызывая сезонно повторяющиеся вспышки гриппа с низкой смертностью.

Обычные стратегии сдерживания вирусных пандемий состоят в тестировании, оценке количества инфицированных людей и, предпочтительно, их изоляции; в использовании противовирусных препаратов для лечения пациентов с симптомами и вакцин для защиты не иммунизированного населения. Тестирование, чтобы быть значимым, должно быть специфичным для вируса, чтобы иметь возможность отличать Covid-19 от других коронавирусов, а для того, чтобы быть эффективными, вакцины должны обеспечивать долгосрочную защиту: кратковременный иммунитет дает обманчивое чувство безопасности.

Пока поиск эффективных противовирусных препаратов не дал удовлетворительных результатов, в то время как охота на эффективную вакцину, в разработке которой находятся 133 кандидата, 123 в доклинической, 10 в клинической фазе и логистических проблемах впереди, займет несколько месяцев, они далеки от достижения своей цели, несмотря на ежедневные объявления о неизбежных достижениях, повышающих стоимость компаний производителей на фондовом рынке.

Здесь стоит учесть, что всегда возможные мутации Covid-19 могут сделать недавно разработанные вакцины, в лучшем случае, частично неэффективными. Кроме того, если эпидемия исчезнет до того, как новые вакцины станут прибыльными для производителей и их акционеров, будущие азартные игры на фондовом рынке для борьбы с новыми эпидемиями могут быть остановлены.

Как бы то ни было, пока эффективная вакцина недоступна, мир будет подвержен последовательным вспышкам Covid-19; его исчезновение из-за защитного «коллективного иммунитета» требует приобретения иммунитета 70% населения, что далеко от 25%, наблюдаемых сегодня в наиболее зараженных районах.

Таким образом, даже если частота новых инфекций может периодически казаться снижающейся в различных областях, пока вирус продолжает циркулировать, а вакцина недоступна для использования во всем мире, нынешняя пандемия может сохраняться с возможными последовательными волнами или вспышками новых инфекций, возникающих эпизодически, как в случае сезонного гриппа и как это наблюдалось в США.

Во время эпидемии птичьего гриппа 2005 года мы предлагали адаптирующийся трансфер фактор (TФ) для использования против вируса H5N1 и дополнительно изучали его возможное использование для других новых вирусов (Pizza et al., 2006). Сегодня существует острая необходимость в сдерживании пандемии COVID-19, которая привела к возникновению чрезвычайного положения в медицине, что может закончиться социальной катастрофой. Таким образом, изучение использования ТФ является оправданным, поскольку оно может обеспечить легкое решение нынешнего кризиса.

Трансфер Фактор

Трансфер Фактор (ТФ), иммуномодулятор, способный передавать антиген-специфичную информацию Т-лимфоцитам, был описан более полувека назад Лоуренсом (1955). Он показал, что клеточный иммунитет может передаваться бесклеточными экстрактами лимфоцитов от иммунных доноров реципиентам, напоминая о пассивной передаче гуморального иммунитета антителами, присутствующими в плазме иммунных пациентов, за исключением того, что в случае ТФ передача запускает активный клеточный иммунный ответ путем привлечения наивных Т-лимфоцитов. Он предположил, что низкомолекулярный (<12000> 3500 Да) диализируемый фрагмент, который он назвал трансфер фактором, был ответственен за этот адаптивный перенос клеточным иммунитетом.

За последние 65 лет ТФ использовался в многочисленных клинических испытаниях (Viza et al., 2013), в том числе для лечения паразитарных и вирусных заболеваний, таких как кожный лейшманиоз (Sharma et al., 1979a, b; Delgado et al., 1981), криптоспоридиоз (McMeeking et al., 1990), острые ЦМВ-инфекции (Nkrumah et al., 1985), EBV-индуцированная карцинома носоглотки (Prasad et al., 1996; Levine et al., 2011) и герпес (HSV -1 и HSV-2) инфекции (Dwyer, 1983; Viza et al., 1985; Pizza et al., 1995).

Кроме того, в нескольких сообщениях предполагается, что, когда специфичный для вируса TФ вводится до встречи с патогеном, реципиент может быть защищен. Например, используя TФ, специфичный для ветряной оспы (VZV), Стилу и его сотрудникам удалось защитить детей с лейкемией от инфекций VZV во время химиотерапевтического лечения (Steele, 1980; Steele et al., 1980). Профилактика инфекций HSV также наблюдалась у приматов (Steele et al., 1976), грызунов (Viza et al., 1986), тогда как макаки были защищены от прогрессирования обезьяньего СПИДа (SAIDS), Viza et al. (1988).

Вначале ТФ готовили из лимфоцитов пациентов, не имевших симптомов в семье. Впоследствии, как только было установлено, что TФ не является видоспецифичным, – от иммунизированных животных (Klesius et al., 1978). Таким образом, его можно использовать для лечения даже неизвестных, недавно появившихся патогенов: иммунной системе не требуется лабораторная метка для распознавания нового вируса. Например, ВИЧ-специфический ТФ был приготовлен до того, как был идентифицирован вирус СПИДа (Viza et al., 1987).

Обсуждение

Было высказано предположение, что инфекция Covid-19 может в первую очередь влиять на клеточный иммунитет, а именно: CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты, количество которых может коррелировать с тяжестью заболевания (Chen G. et al., 2020; Wang et al., 2020). Стимулируя клеточный иммунитет и увеличивая количество цитотоксических лимфоцитов, ТФ должен способствовать снижению вирусной нагрузки; и, модулируя чрезмерную реакцию иммунной системы, которую большинство стероидов не может сдержать и которая в основном ответственна за смертность, она должна иметь возможность контролировать болезнь. Таким образом, после его приема следует наблюдать увеличение числа бессимптомных пациентов и снижение смертности. 

Для первоначальных пилотных исследований TФ, специфичный для Covid-19, может быть получен из плазменных диализатов выздоравливающих пациентов. Плазма таких пациентов уже использовалась с обнадеживающими результатами при лечении пациентов с симптомами Covid-19 (Chen L., et al., 2020; Duan et al., 2020). Его активность до сих пор приписывалась содержащимся в нем антивирусным антителам, которых не будет в диализатах. После подтверждения эффективности можно быстро начать массовое производство путем создания новых или индукции существующих линий лимфобластоидных клеток (Viza et al., 1975, 1982) и/или путем иммунизации животных.

Поскольку ТФ использовался в прошлом для лечения тысяч пациентов без каких-либо побочных эффектов, тестирование его терапевтической и профилактической активности при пандемии Covid-19 можно проводить быстро, пропуская испытания фазы 1. Несколько прошлых клинических исследований, некоторые из которых проводились в течение длительного периода, подтвердили, что, как и можно было ожидать, нет оснований для опасений по поводу токсичности диализатов, содержащих низкомолекулярные (<12000 Да) фрагменты (Viza et al., 2013).

Основная проблема ТФ – это не токсичность и не достоверность всех многочисленных клинических отчетов и экспериментов на животных, которые не подвергались сомнению, а частичная неспособность раскрыть его молекулярную структуру и понять механизм его действия (Kirkpatrick, 2000; Myles et al., 2017). В результате для многих реальность остается спекулятивной. Сегодня из-за страха перед иррациональным безопаснее отвергнуть необъяснимый факт, чем запутаться в возможной случайности. И до сих пор простой выход из головоломки ТФ заключался в том, чтобы приписать все клинические результаты эффектам плацебо, игнорируя даже легко воспроизводимые данные на животных.

Избавление от эффекта плацебо, иногда способного излечить пациентов с помощью неясных ненаучных механизмов, – это навязчивая идея современной научной медицины, которая не терпит невежества и доверчивости, которые являются признаками суеверного прошлого. Следовательно, в последнее время вспыхнули страстные и порой постыдные споры, напоминающие скорее религиозные средневековые споры, чем научные аргументы 21 века, относительно использования гидроксихлорохина из-за отсутствия двойных слепых клинических испытаний, подтверждающих его эффективность в лечении пациентов с Covid-19. После двух отчетов (Boulware et al., 2020; Mehra et al., 2020), подтверждающих предыдущий квази-консенсус относительно неэффективности и побочных эффектов этого довольно “древнего” препарата, что противоречит предыдущим отчетам об обратном, ВОЗ решила прекратить клинические испытания, относящиеся к его использованию, но незамедлительно возобновить их, когда доверие и беспристрастность этих публикаций станет проблематичным. Противоречие не только не закончилось, но и продолжается, поскольку неэффективность препарата продолжает отрицаться и подтверждаться.

И все же наблюдение, и эксперименты, предположения и опровержения являются столпами современной науки, и оппозицию и несогласие следует приветствовать, за исключением тех случаев, когда они становятся предлогом для мелких споров, пытаясь отвергнуть то, что лежит за пределами комфорта доминирующей парадигмы. Наука прогрессирует только предположениями и опровержениями. Каждую гипотезу следует постоянно проверять (опровергать) до тех пор, пока не будет доказано, что она ложна, чтобы ее заменили новой (Popper, 1959, 1963, 1975). В науке или даже в политике фальсификация или отрицание фактов должны быть непростительными.

Этот сезон не подходит для теоретических ссор. Бездействие или небрежность в изучении всех возможных путей будет стоить только дополнительных жизней. По сравнению с мрачными прогнозами смертности от Covid-19, которые предсказывают многие модели, существуют не менее серьезные психологические последствия для выживших после вируса, которые вызовет локдаун для предотвращения его распространения.

Из-за когорты смертей цена глобальной рецессии еще больше увеличит разрыв между богатыми и бедными, белыми и цветными, превратив рассказы Джованни Боккаччо в Декамероне после эпидемии Черной смерти 1347 года в Италии в предупреждение (Ахмед и др., 2020).

Во времена Боккаччо эпидемии были Божьим наказанием для грешников. Сегодня для многих, кто путает причину и следствие, виноваты утрата биоразнообразия и загрязнение. Если периодически указывать на неограниченный рост населения, критика обычно быстро отвергается как нелепые опасения тех, кто предпочитает жертвовать живыми ради не рождённых. И все же здравый смысл подсказывает, что бороться с эпидемиями, ограничивать циркуляцию вирусов и вводить изоляцию в перенаселенных местах и мегаполисах сложно. Вскоре с одиннадцатью миллиардами жителей (United Nations News, 2017) Земля станет перенаселенной планетой, и непредсказуемое, но неизбежное появление новых вирусов в будущем будет все труднее контролировать.

Есть определенная надежда, в то время как другие опасаются, что пандемия Covid-19 может быть началом осознания и последним ударом по глобализации, ослаблению границ и неограниченному экономическому росту. Как бы то ни было, было бы ошибкой, если бы по окончании этой вирусной эпидемии мы продолжали работать в обычном режиме, ожидая неподготовленными наступления следующей. Столь же непростительно будет пренебречь исследованием всех средств, включая потенциальные возможности ТФ, для борьбы с настоящими и будущими эпидемиями.

Список литературы

Afari, N., Buchwald, D. (2003) Chronic fatigue syndrome: A review. Am. J. Psychiatry 160, 205-207. 

Ahmed, F., Ahmed, N., Pissarides, C., Stiglitz, J., (2020) Why inequality could spread COVID-19. The Lancet 5, 5. 

Boulware, D. R., Pullen, M. F., Bangdiwala, A. S., Pastick, K. A., Lofgren, S. M., Okafor, E. C., Skipper, C. P., Nascene, A. A., Nicol, M. R., Abassi, M., Engen, W. N., Cheng M. P., LaBar, D., Lother, S. A., MacKenzie, L. J., Drobot, D., Marten, N., Zarychanski, R, Kelly, L., E., Schwartz, I., S., McDonald, E., G., Rajasingham, R., Lee, T. C., Hullsiek, K., H. (2020) A randomized trial of hydroxychloroquine as postexposure prophylaxis for Covid-19. N. Eng. J. Med. 1, 9.

Buchwald, D., Freedman, A. S., Ablashi, D. V., Sullivan, J. L., Calligiuri, M., Weinberg, D. S., Hall, C. G., Bashir, R., Singer, R. M., Ashley, R. L., Saxinger, C., Balachandran, N., Ritz, J., Nadler, L. M., Komaroff, A. L. (1990) A chronic “post-infectious” fatigue associated with benign lymphoproliferation, B-cell proliferation and active replication of human herpesvirus-6. J. Clin. Immunol. 10, 335-344.

Buchwald, D., Cheney, P., Peterson, D. L., Henry, B., Wormsley, S. B., Geiger, A., Ablashi, D. V., Salahuddin, S. Z., Saxinger, C., Biddle, R., Kilkinis, R., Jolesz, F. A., Folks, T., Balachandran, N., Gallo, R. C., Komaroff, A. L. (1992) A chronic illness characterized by fatigue, neurologic and immunologic disorders, and active human herpesvirus-6 infection. Ann. Intern. Med. 116, 103-113.

Chen, G., Wu, D., Guo, W., Cao, Y., Huang, D., Wang, H., Wang, T., Zhang, X., Chen, H., Yu, H., Zhang, X., Zhang, M., Wu, S., Song, J., Chen, T., Han, M., Li, S., Luo, X., Zhao, J., Ning, Q. (2020) Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J. Clin. Invest. 130, 2620-2629. 

Chen, L., Xiong, J., Bao, L., Shi, Y. (2020) Convalescent plasma as a potential therapy for COVID-19. Lancet Infect. Dis. 20, 398-400. 

Delgado, O., Romano, E. L., Belfort, E., Pifano, F., Scorza, J. V, Rojas, Z. (1981) Dialyzable leukocyte extracts therapy in immunodepressed patients with cutaneous leishmaniasis. Clin. Immunol. Immunopathol. 19, 351-358. 

Duan, K., Liu, B., Li, C., Zhang, H., Yu, T., Qu, J., Zhou, M., Chen, L., Meng, S., Hu, Y., Peng, C., Yuan, M., Huang, J., Wang, Z., Yu, J., Gao, X., Wang, D., Yu, X., Li, L., Zhang, J., Wu, X., Li, B., Xu, Y., Chen, W., Peng, Y., Hu, Y., Lin, L., Liu, X., Huang, S., Zhou, Z., Zhang, L., Wang, Y., Zhang, Z., Deng, K., Xia, Z., Gong, D., Zhang, W., Zheng, X., Liu, Y., Yang, H., Zhou, D., Yu, D., Hou, J., Shi, Z., Chen, S., Chen, Z., Zhang, X., Yang, X. (2020) Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 117, 9490-9496. 

Dwyer, J. M. (1983) The use of antigen-specific transfer factor in the management of infections with herpes viruses. In: C. H. Kirkpatrick: Immunobiology of Transfer Factor, pp. 233-244. Academic Press, New York.

Gattinoni, L., Coppola, S., Cressoni, M., Busana, M., Rossi, S., Chiumello, D. (2020) Covid-19 does not lead to a “typical” acute respiratory distress syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 201, 1299-1300. 

Harahsheh, A. S., Dahdah, N., Newburger, J. W., Portman, M. A., Piram, M., Tulloh, R., McCrindle, B. W., de Ferranti, S. D., Cimaz, R., Truong, D. T., Jane C. Burns, J. C. (2020) Missed or delayed diagnosis of Kawasaki disease during the 2019 novel coronavirus disease (COVID-19) pandemic. J. Pediatr. 222, 261-262. 

Kirkpatrick, C. H., (2000) Transfer factors: identification of conserved sequences in transfer factor molecules. Mol. Med. 6, 332-341. 

Klesius, P. H., Qualls, D. F., Elston, A. L., Fudenberg, H. H. (1978) Effects of bovine transfer factor (TFd) in mouse coccidiosis (Eimeria ferrisi). Clin. Imm. Immunopath. 10, 214-221. 

Lauer, S. A., Grantz, K. H., Bi, Q., Jones, F. K., Zheng, Q., Meredith, H. R., Azman, A. S., Reich, N. G., Lessler, J. (2020) The incubation period of coronavirus disease 2019 (COVID-19) from publicly reported confirmed cases: estimation and application. Ann. Intern. Med. doi: 10.7326/ M20-0504. 

Lawrence, H. S. (1955) The transfer in humans of delayed skin sensitivity to streptococci M substance and to tuberculin with disrupted leukocytes. J. Clin. Invest. 34, 219-32. 

Levine, P. H., Pizza, G., Ajmera, K., De Vinci, C., Viza, D. (2011) Transfer factor in virus-associated malignancies: an underestimated weapon in prevention and treatment of cancer. Adv. Tumor Virol. 2, 7-20. 

McMeeking, A., Borkowski, W., Klesius, P. H., Bonk, S., Holzman, R. S., Lawrence, H. S. (1990) A controlled trial of bovine dialyzable leukocyte extract for cryptosporidiosis in patients with AIDS. J. Infect. Dis. 161, 108-112. 

Mehra, M. R., Desai, S. S., Ruschitzka, F., Patel, A. N. (2020) Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. The Lancet. RETRACTED. 

Meng, H., Xiong, R., He, R., Lin, W., Hao, B., Zhang, L., Lu, Z., Shen, X., Fan, T., Jiang, W., Li, T., Chen, J., Geng, Q. (2020) CT imaging and clinical course of asymptomatic cases with COVID-19 pneumonia at admission in Wuhan. J. Infect. 81, 33-39. 

Myles, I. A., Zhao, M., Nardone, G., Olano, L. R., Reckhow, J. D., Saleem, D., Break, T. J., Lionakis, M. S., Myers, T. G., Gardina, P. J., Kirkpatrick, C. H., Holland, S. M., Datta, S. K. (2017) CD8+ T cells produce a dialyzable antigen specific activator of dendritic cells. J. Leukoc. Biol. 101, 307-320. 

Nkrumah, F., Pizza, G., Viza, D., Phillips, J., De Vinci, C., Levine, P. (1985) Regression of progressive lymphadenopathy in a young child with acute cytomegalovirus (CMV) infection following the administration of transfer factor with specific anti-CMV activity. Lymphokine Res. 4, 237-241. 

Pizza, G., Amadori, M., Ablashi, D., De Vinci, C., Viza, D., (2006) Cell mediated immunity to meet the avian influenza A (H5N1) challenge. Med. Hypotheses 67, 601-608.

Pizza, G., Meduri, R., De Vinci, C., Scorolli, L., Viza, D. (1995) Transfer factor prevents relapses in herpes keratitis patients: A pilot study. Biotherapy 8, 63-68. 

Popper, K. R. (1959) The Logic of Scientific Discovery. Hutchinson, London. 

Popper, K. R. (1963) Conjectures and Refutations. Routledge and Kegan, London. 

Popper, K.R., (1975) Objective Knowledge. Oxford University Press. 

Prasad, U., bin Jalaludin, M. A., Rajadurai, P., Pizza, G., De Vinci, C., Viza, D., Levine, P. H. (1996) Transfer factor with anti-EBV activity as an adjuvant therapy for nasopharyngeal carcinoma: A pilot study. Biotherapy 9, 109-115. 

Rasa, S., Nora-Krukle, Z., Henning, N., Eliassen, E., Shikova, E., Harrer, T., Scheibenbogen, C., Murovska, M., Bhupesh, K. P. (2018) Chronic viral infections in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS). J. Transl. Med. 16, 268. 

Schreiner, P., Harrer, T., Scheibenbogen, C., Lamer, S., Schlosser, A., Naviaux, R. K., Prusty, B. K. (2020) Human herpesvirus-6 reactivation, mitochondrial fragmentation, and the coordination of antiviral and metabolic phenotypes in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Immunohorizons 4, 201-215. 

Sharma, M., Firouz, R., Ala, F. (1979a) Transfer factor therapy in human cutaneous leishmania infection (CLI): A double-blind clinical trial in immune regulators. In: Transfer Factor, eds. Khan, A., Kirkpatrick, C. H., Hill, N. O., pp. 563-570. Academic Press, N.Y. 

Sharma, M. K., Anaraki, F., Ala, F. (1979b) Preliminary results of transfer factor therapy of persistent cutaneous leishmania infection. Clin. Immunol. Immunopathol. 12, 183-190. 

Steele, R. W., Heberling, R. L., Eichberg, J. W. (1976) Prevention of herpes simplex virus type 1 fatal dissemination in primates with human transfer factor. In: Ascher, M. S., Gottlieb, A. A., Kirkpatrick, C. H.: Transfer Factor. Basic Properties and Clinical Applications, pp. 381-384. Academic Press, New York. 

Steele, R. W., (1980) Transfer factor and cellular reactivity to varicella zoster antigen in childhood leukaemia. Cell. Immunol. 50, 282-289.

Steele, R. W., Myers, M. G., Vincent, M. M., (1980). Transfer factor for the prevention of varicella zoster infection in childhood leukaemia. N. Eng. J. Med. 303, 355-359. 

United Nations News, Department of Economic and Social Affairs. (2017) World population projected to reach 9.8 billion in 2050, and 11.2 billion in 2100. June 21, New York. 

Viza, D., Goust, J. M., Moulias, R., Trejdosiewicz, L. K., Collard, A., Müller-Bérat, N., (1975) ‘In vitro’ production of transfer factor by lymphoblastoid cell lines. Transplant. VII (suppl. 1), 329-333. 

Viza, D., Boucheix, C., Cesarini, J. P., Ablashi, D. V., Armstrong, G., Levine, P., Pizza, G., (1982) Characterization of a human lymphoblastoid cell line, LDV/7, used to replicate transfer factor and immune RNA. Biol. Cell. 46, 1-10. 

Viza, D., Vich, J. M., Phillips, J., Rosenfeld, F. (1985) Orally administered specific transfer factor for the treatment of herpes infections. Lymphok. Res. 4, 27-30. 

Viza, D., Vich, J. M., Phillips, J., Rosenfeld, F., Davies, D. A. L. (1986) Specific transfer factor protects mice against lethal challenge with herpes simplex virus. Cell. Immun. 100, 555-562. 

Viza, D., Lefesvre, A., Patrasco, M., Phillips, J., Hebbrecht, N., Laumond, G., Vich, J. M., (1987) A preliminary report on three AIDS patients treated with anti-HIV specific transfer factor. J. Exp. Pathol. 3, 653-659. 

Viza, D., Vich, J. M., Minarro, A., Ablashi, D. V., Salahuddin, S. Z. (1988) Soluble extracts from a lymphoblastoid cell line modulate SAIDS evolution. J. Virol. Methods 21, 241-253. 

Viza, D., Fudenberg, H. H., Palareti, A., Ablashi, D., De Vinci, C., Pizza, G. (2013) Transfer factor: an overlooked potential for the prevention and treatment of infectious diseases. Folia Biol. (Praha) 59, 53-67. 

Wang, F., Nie, J., Wang, H., Zhao, Q., Xiong, Y., Deng, L., Song, S., Ma, Z., Mo, P., Zhang, Y. (2020) Characteristics of peripheral lymphocyte subset alteration in COVID-19. Pneumonia J. Infect. Dis. 221, 1762-1769. 

Zheng, Y. Y., Ma, Y. T., Zhang, J. Y., Xie, X. (2020) COVID-19 and the cardiovascular system. Nat. Rev. Cardiol. 17, 259-260.

Вернуться в раздел